* HFMSE — функциональная шкала Хаммерсмита по оценке моторной функции – прим. переводчика Увеличение многочисленных показателей мышечной функции.

Данные естественного течения болезни свидетельствуют о том, что спинальная мышечная атрофия (СМА) типа I является активно развивающейся и смертельной болезнью


Среднее время до наступления смерти или необходимости применения постоянной вентиляции - 10,5 месяцев
Среднее снижение показателей по шкале CHOP-INTEND на 1,27 баллов в год




У 80% младенцев с двумя копиями гена SMN2 осложнение возникает к 18 месяцам
С течением времени наблюдается постепенное уменьшение баллов по шкале CHOP INTEND (тест на оценку двигательной функции у младенцев со СМА)



Естественное течение болезни свидетельствует о резком падении эффективности объективных электрофизиологических показателей (смешанного потенциала мышечного действия (СПМД)) и отсутствии улучшения с течением времени



Появлению симптомов у пациентов со СМА типа I предшествует убывание амплитуды СПМД




При СМА типа I амплитуда СПМД имеет очень низкие значения (<1 мВ)


2-ая фаза открытого исследования эффекта препарата нузинерсен (Nusinersen) у младенцев больных СМА (типа I) в начальной стадии


Многократные дозы, вводимые интретекальным путем младенцам со СМА в возрасте <7 месяцев
Исследование проводится в 4 центрах в Северной Америке
Критерии медицинской эффективности
Выживаемость и время до необходимости применения постоянной вентиляции1
Моторная функция: Основные этапы изменения моторной функции и шкала оценки CHOP INTEND
Электрофизиология: смешанный потенциал мышечного действия (СПМД) локтевого и малоберцового нерва
1
·16 часов в день непрерывной вентиляции в течение
·2 недель, при отсутствии острой формы обратимой болезни
Группа исследуемых, получающих препарат в дозе
кол-во

эквивалентной 6 мг
4 чел.

эквивалентной 12 мг
16 чел.




Индивидуальные данные пациентов
Группа исследуемых, получавших 6 мг (кол-во=4 чел.)
Группа исследуемых, получавших 12 мг (кол-во=16 чел.)

Мальчики : девочки
3:1
9:7

Средний возраст при появлении симптомов (отдо)
7 недель (от 4 до 10 недель)
9 недель (от 3 до 22 недель)

Средний возраст на этапе включения в исследование (отдо)
21 неделя (от 10 до 30 недель)
20 недель (от 5 до 30 недель)

Количество генов SMN2
2 копии гена SMN2 = 4 чел.
2 копии гена SMN2 = 13 чел.;
3 копии гена SMN2 = 2 чел.;
неизвестно = 1 чел.



Увеличение бессобытийной выживаемости среди получающих нузинерсен грудных детей со СМА по сравнению с естественным течением болезни
По состоянию на 26 января 2016 г.




Отсутствие событий с декабря 2014 г.
Все грудные дети, продолжающие участие в исследовании, старше 2 лет
В рамках 2-ой фазы исследования эффекта нузинерсена средний бессобытийный возраст не достигнут



Увеличение показателей мышечной функции у получающих нузинерсен грудных детей со СМА по сравнению с естественным течением болезни
По состоянию на 26 января 2016 г.



*Среднее значение рассчитано на основе показателей пациентов в каждой точке времени.

У грудных младенцев продолжает наблюдаться улучшение показателей моторной функции со средним увеличением 22,2 балла через 26 месяцев



Значения увеличения амплитуды СПМД локтевого нерва существенно отличаются от данных естественного течения болезни
По состоянию на 26 января 2016 г.


Появлению симптомов у пациентов со СМА типа I предшествует убывание амплитуды СПМД


Значительные увеличения СПМД наблюдались у грудных детей со СМА типа I, которые получали нузинерсен


Количество пациентов


Группа 1
4
3
3
3
4
2
2
2
2
2
1

Группа 2
13
13
13
11
11
10
9
7
7
1


Всего
17
16
16
14
15
12
11
9
9
3
1



Увеличение амплитуд СПМД локтевого нерва согласуется с увеличением показателей мышечной функции у грудных детей со СМА типа I, которые получали нузинерсен


Достижение новых этапов изменения моторной функции у грудных детей, получающих нузинерсен
Основные показатели на этапе включения Синий цвет6 мг, Красный цвет12 мг

Достижение новых этапов изменения моторной функции у грудных детей, получающих нузинерсен
Синий цвет6 мг, Красный цвет12 мг



Достижение новых этапов изменения моторной функции у грудных детей, получающих нузинерсен: положение сидя
Синий цвет6 мг, Красный цвет12 мг

Основные показатели на этапе включения


По состоянию на 26 января 2016 г.




Достижение новых этапов изменения моторной функции у грудных детей, получающих нузинерсен: положение стоя
Синий цвет6 мг, Красный цвет12 мг

Основные показатели на этапе включения


По состоянию на 26 января 2016 г.



Достижение новых этапов изменения моторной функции у грудных детей, получающих нузинерсен: ходьба
Синий цвет6 мг, Красный цвет12 мг

Основные показатели на этапе включения


По состоянию на 26 января 2016 г.




Значительные увеличения иРНК полноразмерного гена SMN2 у грудных детей со СМА, получающих нузинерсен, в сравнении с младенцами, больных СМА, которые не проходят лечение
Подтверждение механизма действия



Проблемных вопросов, связанных с безопасностью или переносимостью нузинерсена, не выявлено


В последнем анализе препарат вводился дозированно нескольким младенцам на протяжении почти двух лет, а некоторым – в течение практически трех лет
Отсутствие серьезных нежелательных явлений (СНЯ), связанных с препаратом
Отсутствие случае прекращения участия в исследовании по причине возникновения нежелательных явлений (НЯ), связанных с препаратом
Отсутствие неблагоприятных, вызванных препаратом изменений при неврологических исследованиях
Отсутствие клинически значимых изменений в спинномозговой жидкости или иных анализах на безопасность
До сих пор младенцы (теперь уже дети) со СМА хорошо переносят интратекальное введение препарата

Данные 2-ой фазы позволяют предположить, что лечение нузинерсеном может быть полезно для младенцев больных СМА типа I


Отсутствие новых событий с декабря 2014 г.
У младенцев, прошедших лечение препаратом, наблюдается продолжение увеличение среднего бессобытийного возраста
В группе исследуемых, получающих 12 мг, у 73% младенцев (11 из 15) по-прежнему отсутствуют осложнения, при этом, все из них уже старше 2 лет
В группе исследуемых, получающих 6 мг, 50% младенцев (2 из 4) уже отпраздновали свое трехлетие
У большинства младенцев, прошедших лечение препаратом, продолжает наблюдаться увеличение показателей мышечной функции, а также объективных показателей целостности нервно-мышечной системы
по шкале CHOP INTEND
Основные этапы изменения моторной функции
СПМД
До настоящего времени проблемных вопросов, связанных с безопасностью нузинерсена, не выявлено


Наблюдение у детей со СМА, получающих нузинерсен, увеличения показателей мышечной функции
Данные 2-ой фазы по состоянию на май 2015 г.


Среднее повышение по шкале HFMSE*
Increase in Mean 6MWT Distance




* HFMSE - функциональная шкала Хаммерсмита по оценке моторной функции – прим. переводчика
Увеличение многочисленных показателей мышечной функции



Процесс разработки препарата Ionis для лечения неврологических заболеваний

Существенный прогресс в процессе разработки препарата Ionis для лечения неврологических заболеваний
Затрагивает широкий спектр тяжелых неврологических заболеваний


Препарат
Показание
Партнер
Преклинические исследования
1-ая фаза
2-ая фаза
3-ья фаза

Неврологическое заболевание
Нузинерсен
СМА у младенцев в начальной стадии
Biogen



Нузинерсен
СМА у детей в начальной форме
Biogen



IONIS-TTRRx
Транстиретиновый амилоидоз
GSK



IONIS-DMPK-2.5Rx
Болезнь Штейнерта типа 1
Biogen



IONIS-HTTRx
Болезнь Хантингтона
Roche



IONIS-SOD1Rx
Амиотрофический боковой склероз
Biogen



IONIS-BIIB4Rx
Неврологическое заболевание
Biogen



IONIS-BIIB5Rx
Неврологическое заболевание
Biogen



IONIS-BIIB6Rx
Неврологическое заболевание
Biogen




Благодаря эффективности антисмысловой терапии, за 6 лет в разработку поступили 8 препаратов


IONIS-TTRRx: Потенциально первый и лучший в своём классе препарат для лечения транстиретинового амилоидоза всех форм


Транстиретиновый амилоидоз (ТТРА)

Одна болезнь, вызываемая образованием транстиретиновых амилоидных отложений в различных тканях
САП (семейный аденоматозный полипоз): транстиретиновый амилоид в первую очередь проникает в периферические нервы
Смертельное генетическое заболевание, приводящее к функциональной недостаточности многих органов

IONIS-TTRRx
Один препарат для всех форм ТТРА
Продемонстрировал резкое, устойчивое снижение транстиретинового белка в многочисленных группах пациентов
Компания GSK является оптимальным партнером для оптимизации выпуска и коммерциализации препарата IONIS-TTRRx
Исследования 3-ей фазы:
NEURO-TTR – Включение пациентов в исследование завершено
CARDIO-TTR – Компания GSK планирует инициировать разработку


IONIS-DMPK-2.5Rx: Потенциально первый и лучший в своём классе препарат для лечения болезни Штейнерта типа 1


Болезнь Штейнерта типа 1 (DM1)
Тяжелое, аутосомно-доминантное генетическое заболевания, вызванное токсичной РНК
Широкий спектр симптомов, включая мышечную дисфункцию и ткани желудочно-кишечного тракта
Отсутствие способов лечения, позволяющих остановить или замедлить развитие DM1

IONIS-DMPK-2.5Rx
Антисмысловая терапия является уникальным средством, позволяющим устранить основную причину заболевания
Биохимия поколения 2.5 позволяет резко снизить во многих тканях, в том числе, в мышечных количество РНК, определяющей метаболизм и фармакокинетку лекарственного средства

Продолжается реализации 2-ой Фазы исследования



IONIS-DMPK-2.5Rx позволяет значительно снизить во многих тканях уровень иРНК, определяющей метаболизм и фармакокинетку лекарственного средства







IONIS-DMPK-2.5Rx 2-фаза исследования пациентов с умеренно прогрессирующим заболеванием DM1


Оценка эффектности применения первой терапии, потенциально изменяющей течение болезни, среди пациентов с DM1
Первый препарат на основе гена 2.5, предназначенный для лечения целевой мышцы
В исследование включены дополнительные группы исследуемых в целях изучения действия препарата на больших количествах пациентов в течение более длительного периода лечения
Оценка ключевых биохимических маркеров и полученных в ходе исследования показателей мышечной функции
Получение промежуточных данных запланировано к концу 2016 года




IONIS-HTTRx: Потенциально первый и лучший в своём классе препарат для лечения болезни Хантингтона


Болезнь Хантингтона (БХ)
Смертельное, аутосомно-доминантное расстройство, приводящее к прогрессирующей потере умственных способностей и физического контроля
Смерть наступает через 15-20 лет после возникновения болезни
Отсутствие способов лечения, позволяющих остановить или замедлить развитие БХ

IONIS-HTTRx
Специально предназначен для снижения уровня белка HTT, являющегося причиной первичного заболевания
Первая терапия, потенциально изменяющая течение болезни, которая будет введена в клиническую практику для лечения БХ

Здоровый мозг Мозг, пораженный
болезнью Хантингтона


Продолжается реализации 2-ой Фазы исследования



Применение антисмысловой терапии, направленной на HTT, позволило добиться резкого и продолжительного снижения уровней иРНК и белка при болезни Хантингтона


Применение антисмысловой терапии при моделировании на мышах болезни Хантингтона



Устойчивое сокращение иРНК при болезни Хантингтона


·
Устойчивое сокращение белка при болезни Хантингтона



IONIS-HTTRx 2-фаза исследования пациентов с умеренно прогрессирующей БХ


Оценка эффектности применения первой терапии, потенциально изменяющей течение болезни, среди пациентов с БХ
Цели исследования: Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетику в спинномозговой жидкости
Оценить несколько потенциальных маркеров достижения цели и оценки полученных в ходе исследования показателей, связанных с болезнью Хантингтона




IONIS-SOD1Rx: Потенциально первый и лучший в своём классе препарат для лечения наследственного амиотрофического бокового склероза SOD1


Амиотрофический боковой склероз (АБС)
Тяжелое, редкое заболевание, характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью и нарушением дыхания
Смерть наступает в течение 2-5 лет
SOD1-ALS является наследственной формой АБС
Отсутствие препаратов, способных значительно замедлить развитие заболевания

IONIS-SOD1Rx
Специально предназначен для снижения уровня белка SOD1, являющегося хорошо-изученной причиной АБС
Заметное увеличение уровня выживаемости пациентов при разнообразных моделированиях заболевания АБС

Продолжается реализации 2-ой Фазы исследования



Антисмысловая терапия, направленная на SOD1, позволяет существенно повысить уровень выживаемости при моделировании на мышах заболевания АБС


Увеличение медианы выживаемости на 72,5 дней при применении антисмысловой терапии в сравнении с контрольной группой



Существенный прогресс в процессе разработки препарата Ionis для лечения неврологических заболеваний
В ближайшие 12-18 месяцев в клиническое применение будут введены три препарата, находящихся на стадии доклинического испытания



Препарат
Показание
Партнер
Преклинические исследования
1-ая фаза
2-ая фаза
3-ья фаза

Неврологическое заболевание
Нузинерсен
СМА у младенцев в начальной стадии
Biogen



Нузинерсен
СМА у детей в начальной форме
Biogen



IONIS-TTRRx
Семейный аденоматозный полипоз
GSK



IONIS-DMPK-2.5Rx
Болезнь Штейнерта типа 1
Biogen



IONIS-HTTRx
Болезнь Хантингтона
Roche



IONIS-SOD1Rx
Амиотрофический боковой склероз
Biogen



IONIS-BIIB4Rx
Неврологическое заболевание
Biogen



IONIS-BIIB5Rx
Неврологическое заболевание
Biogen



IONIS-BIIB6Rx
Неврологическое заболевание
Biogen




Препарат Ionis показал устойчивое действие в спинном мозгу

Нузинерсен
Спинальная мышечная атрофия (СМА)
IONIS-SOD1Rx
Амиотрофический боковой склероз (АБС)
IONIS-BIIB5Rx
Невыявленное неврологическое заболевание



Препарат Ionis показал устойчивое действие в коре головного мозга

IONIS-HTTRx
Болезнь Хантингтона (БХ)
IONIS-BIIB4Rx
Невыявленное неврологическое заболевание
IONIS-BIIB6Rx
Невыявленное неврологическое заболевание
Научные исследования применения при
Болезни Паркинсона
Болезни Альцгеймера




Препарат Ionis показал устойчивое действие в мозжечке и гиппокампе


IONIS-BIIB4Rx
Невыявленное неврологическое заболевание
Научные исследования применения при
Спинально-церебеллярная атоксия



Расширение возможностей для глубоких структур мозга

Научные исследования применения при
Многочисленных заболеваниях




Программам по Ionis уделяется большое значение в ААН (Американская ассоциация неврологии) с охватом всех целевых участков мозга

Презентации ААН по следующим заболеваниям

СМА
БХ
Спинально-церебеллярная атаксия
Болезнь Паркинсона
Болезнь Альцгеймера
DM1




Привилегия на разработку и продажу препарата Ionis для лечения неврологических заболеваний показала свою высокую эффективность

Клинические исследования
3-я фаза
Нузинерсен и IONIS-TTRRx
2-ая фаза
IONIS-DMPK-2.5Rx, IONIS-HTTRx и IONIS-SOD1Rx


Преклинические исследования
Доклинические испытания
IONIS-BIIB4Rx, IONIS-BIIB5Rx, IONIS-BIIB6Rx


Научные исследования
Разнообразные программы, находящиеся на различных этапах научных исследования


К настоящему времени, в рамках привилегии на разработку и продажу препарата Ionis для лечения неврологических заболеваний, аккумулировано почти 500 миллионов долларов США



Наблюдение значительного увеличения амплитуды СПМД малоберцовой кости
По состоянию на 26 января 2016 г.


Амплитуда СПМД малоберцовой кости: с 2 копиями гена SMN2 (кол-во=17 чел.)



Количество пациентов

Группа 1
4
3
3
3
4
2
2
2
2
2
1

Группа 2
13
13
13
11
11
10
9
7
7
1


Всего
17
16
16
14
15
12
11
9
9
3
1




Вероятность достижения ожидаемого результата - выживаемость

3 гена SMN2

2 гена SMN2

(кол-во=23 чел.)

(кол-во=9 чел.)

Возраст (в месяцах)

Общая шкала оценки CHOP INTEND

Месяц визита

Максимальное количество баллов = 64

СПМД при Типе I

Макс. амплитуда СПМД (мВ)

Время (в месяцах)

Скрининг
(
·21 дня)

Прием дозы через 9 месяцев

Прием дозы через 3 месяца

Прием дозы на 15-ый день

Прием дозы в 1-ый день

Без контроля плацебо

Введение поддерживающий дозы один раз в четыре месяца (12 мг)

Контрольная группа с естественным течением болезни (кол-во=23 чел.)

Увеличение случаев постоянной вентиляции - выживаемость

Пациенты с 2 копиями гена SMN2, принимающие нузинерсен (кол-во=17 чел.)

Время выживаемости (в месяцах)

Вероятность выживания

Изучение естественного течения болезни

Естественное течение болезни

Среднее значение*

Индивидуальные показатели

Изменение по сравнению с изначальных уровнем по общей шкале оценки CHOP INTEND

Индивидуальные показатели изменения по CHOP INTEND
Группа исследуемых, получающих 12 мг (кол-во=15 чел.)

Месяцы исследования

СПМД локтевого нерва при естественном течение болезни типа I

Время (в месяцах)

Макс. амплитуда СПМД (мВ)

Амплитуда СПМД локтевого нерва (мВ)
Среднее значение (± стандартная погрешность среднего)

Всего

Группа 2

Группа 1

День исследования

Самостоятельная ходьба

Медленное перемещение (держась за что-либо)

Подпрыгивание

Неспособность ходить

Стоит с опорой

Выдерживает вес

Не выдерживает вес

Стоит без помощи

На руках и коленях

Ползание на животе

На вытянутых руках

На локтях

С опущенной вниз головой

Поворачивается (крутится)

Сидит уверенно

С подпорками

Сиди с поддержкой под бедрами

Неспособность сидеть

Поворачивание на бок

Лежание ничком

Склонность к лежанию на спине

Неспособность перекатываться

Способность держать голову все время в вертикальном положении

Качания головы из стороны в сторону

Неспособность держать голову в вертикальном положении

Прикосновение к пальцам ноги

Прикосновение к ноге

Способность поднимать ноги вверх (вертикально)

Горизонтальные резкие движения ногой, ноги не поднимаются

Отсутствие способности к резким движениям ногой

Развитый зажим предмета между указательным и большим пальцами

Слабый зажим предмета между указательным и большим пальцами

Захват всей ладонью руки

Отсутствие захвата

Способность делать резкие движения ногой в положении лежа

Способность ходить

Способность стоять

Способность ползать

Способность сидеть

Способность перекатываться

Сознательный захват

Удержание головы

Развитый зажим предмета между указательным и большим пальцами

Самостоятельная ходьба

Медленное перемещение (держась за что-либо)

Подпрыгивание

Неспособность ходить

Стоит с опорой

Выдерживает вес

Не выдерживает вес

Стоит без помощи

На руках и коленях

Ползание на животе

На вытянутых руках

На локтях

С опущенной вниз головой

Поворачивается (крутится)

С подпорками

Сидит уверенно

Сиди с поддержкой под бедрами

Неспособность сидеть

Лежание ничком

Склонность к лежанию на спине

Поворачивание на бок

Неспособность перекатываться

Способность держать голову все время в вертикальном положении

Качания головы из стороны в сторону

Неспособность держать голову в вертикальном положении

Прикосновение к пальцам ноги

Прикосновение к ноге

Способность поднимать ноги вверх (вертикально)

Горизонтальные резкие движения ногой, ноги не поднимаются

Отсутствие способности к резким движениям ногой

Слабый зажим предмета между указательным и большим пальцами

Захват всей ладонью руки

Отсутствие захвата

Способность делать резкие движения ногой в положении лежа

Сознательный захват

Способность перекатываться

Способность ходить

Способность стоять

Способность ползать

Способность сидеть

Удержание головы

Стоит

Поворачивается (крутится)

Сидит уверенно

С подпорками

Сидит с поддержкой под бедрами

Неспособность сидеть

Способность сидеть

Поворачивается (крутится)

Неспособность сидеть

Сидит уверенно

С подпорками

Сидит с поддержкой под бедрами

Способность сидеть

Достижения новых двигательных функций в положении сидя

Стоит с опорой

Выдерживает вес

Не выдерживает вес

Стоит без помощи

Способность стоять

Стоит с опорой

Выдерживает вес

Не выдерживает вес

Стоит без помощи

Способность стоять

Достижения новых двигательных функций в положение стоя

Самостоятельная ходьба

Медленное перемещение (держась за что-либо)

Подпрыгивание

Неспособность ходить

Способность ходить

Самостоятельная ходьба

Медленное перемещение (держась за что-либо)

Подпрыгивание

Неспособность ходить

Способность ходить

Достижения новых двигательных функций при ходьбе

Полный размер в % РНК гена SMN2

Распределение полного размера в % по группам (среднее значение ± СКО)
Пациенты без СМА = 21.7 ± 3,8
Пациенты с СМА без лечения = 20,8 ± 5,6
Пациенты, получающие нузинерсенТх = 57 ± 10,4

Младенцы с СМА, не получающие лечение

Младенцы с СМА, получающие нузинерсен

Младенцы без СМА

Полноразмерный
ген SMN2

иРНК гена SMN2

Полуколичественный анализ полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой в ткани грудного отдела спинного мозга позвоночника


Среднее изменение (с учетом стандартное погрешности среднего) расстояния 6MWTв метрах

Исследование OLE

2-ая фаза исследования

Среднее изменение (с учетом стандартное погрешности среднего) в баллах HFMSE

Исследование OLE

2-ая фаза исследования

Четырехглавая
мышца

Больше-берцовая
кость

Выражение иРНК (в % фосфатно-солевого раствора)

Фосфатно-солевой буфер

Желудок

Почки

Сердце

Печень

Применение антисмысловой терапии в исследовании на обезьянах

Дополнительная группа пациентов, исследуемых в течение 12 недель

Начальные группы пациентов, исследуемых в течение 6 недель

4 недели

4 недели

12 недель

6 недель

14 недель

14 недель

Скрининг

Скрининг

Интратекальное введение

Интратекальное введение

Дозирование

Дозирование

Оценочный период после лечения

Оценочный период после лечения

Уровни иРНК НТТ (%)

Недель после прекращения лечения

Антисмысловая терапия против НТТ

Физиологический раствор

Антисмысловая инфузия (2 недели)

Белок НТТ (%)

Антисмысловая терапия против НТТ

Физиологический раствор

Недель после прекращения лечения

Антисмысловая инфузия (2 недели)

Оценочный период после лечения

День 1

Интратекальное введение

Скрининг

15 недель

13 недель

6 недель

Дозирование

Процент выживших

Контроль фосфатно-солевым буфером

Прошедшие курс антисмысловой терапии

Возраст (дней)

Малоберцовая кость: амплитуда СПМД (мВ)
Среднее значение (± стандартная погрешность среднего)

День исследования

Всего

Группа 2

Группа 1

День исследования




Приложенные файлы

  • doc 83521856
    Размер файла: 3 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий